1 概述
《藥品生產質量管理規範》（2010年修訂版）自2011年3月開始實施以來，對中國製藥行業，尤其是對無菌製藥企業，產生了明顯影響。不管是從條文的完備詳細方麵，還是從對技術問題要求深刻方麵，新版GMP對於中國製藥行業的要求都是很高的。在無菌藥品生產過程中，人員是對藥品質量的最大潛在汙染源，因此，如何有效控製人員的汙染風險，便是無菌製藥企業必須麵臨的問題。人員更衣程序的科學設計和嚴格執行，是控製人員汙染的主要手段。本文匯總分析國內外關於人員汙染控製的法規和文獻，對這個問題進行係統研究，希望為中國無菌製藥企業提供借鑒和幫助。
在各類藥品生產過程中，采用無菌工藝生產的藥品，人員對於無菌工藝的影響，對於產品質量的影響最為關鍵。因此，對於從事無菌工藝的人員的更衣程序確認，就成為無菌藥品生產的一個關鍵問題。本文主要討論進入A/B級區域的人員更衣問題。
2 人員對藥品生產的潛在汙染
眾所周知，在無菌藥品生產的各個要素中，人員是最大的汙染源。因為人是最活躍的因素，而且不能實施機械的滅菌和消毒措施，因此，對人員汙染的控製，成為無菌製藥行業的一個關鍵問題。表1列出了一些數據，說明人員對藥品生產帶來的潛在風險。
3 各國GMP對無菌生產潔淨區人員淨化的要求
關於無菌藥品，有兩種生產工藝用於無菌藥品的生產，一種是滅菌工藝，一種是無菌工藝。不管製藥企業采用滅菌工藝，還是采用無菌工藝生產藥品，人員都是藥品最大的潛在汙染源，因此，對於人員的更衣程序，也是各國GMP關注的要點。下麵匯總了國內外主流GMP法規的內容，見表2。
從上述各國GMP規範對從事無菌藥品生產的人員更衣規定來看，各國藥品監管機構，對於如何避免人員汙染，如何科學設計更衣程序，如何驗證程序有效性，如何監控更衣程序的受控狀態，都是非常關注的。
4 無菌生產潔淨區更衣程序的設計要點
4.1 潔淨服材質選擇和質量評估
因為人員不能像物料和產品那樣進行消毒和滅菌處理，因此，穿戴合適的潔淨服，就成為控製人員帶來汙染的主要手段。對於製藥企業使用潔淨服的材質問題，《藥品生產質量管理規範》（2010年修訂）要求：工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，並能滯留身體散發的微粒。
工作服使用的麵料一般采用可重複性材料和一次性使用材料。可重複使用的紡織麵料由纖維經過紡紗織布而成。一次性使用的材料是通常由非織造布製成的。非織造布的加工過程是一步的，不需要紡紗織布。
二十世紀70年代以來，製造商開始對麵料表麵進行三抗處理來降低血液和各種液體的滲透。考慮到洗滌會逐漸破壞麵料表麵的處理層，人們又對洗滌方式和次數加以規定以保證麵料每次洗滌後的性能符合要求[6]。
在中國製藥行業，早期潔淨服大多為聚酰胺長絲，現在國內外基本以聚酯長絲為主。隨著行業對潔淨服抗靜電性能要求不斷提高，高潔淨服應運而生，其要求摩擦電壓小於300V，並具有良好的耐洗性。目前，國內關於製藥行業潔淨服的質量控製，主要依據YYT0506.1-8來控製產品質量。中國標準和國外標準對照情況參照表3[7]。
4.2 更衣流程設計
目前，中國無菌製藥企業，對於A/B級區域人員進出通道設計方案各有不同。但是，如下基本原則還是要遵循的：
◆更衣通道的麵積和空間要可以滿足最大限度人流同時通過，不能過於狹小。
◆個人外衣不得帶入通向B級或C級潔淨區的更衣室，需要在人員進入通道處設置足夠寬敞、安全的更衣間並配置有儲物櫃。
◆每位員工每次進入A/B級潔淨區，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監測結果證明這種方法的可行性。這就要求無菌車間洗衣設備、整衣空間和潔淨服滅菌設備可以滿足最大生產負荷的要求。另外，如果製藥企業規定無菌潔淨服每個班次更換一次，在一個班次內可以重複使用，就需要在人員退出通道設置掛架，確保人員退出後，潔淨服以懸掛方式暫時存放，避免脫衣過程中對潔淨服外表麵的汙染。
◆操作期間應當經常消毒手套，並在必要時更換口罩和手套。因為在B級區更換口罩不現實，因此，建議在更衣進入通道的最後一個更衣間設置口罩和手套更換區域，可以采用不鏽鋼台架來代替。
◆應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒汙染。
◆更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室後段的靜態級別應當與其相應潔淨區的級別相同。對於這一條要求，一般要求無菌外衣更衣間的潔淨級別要達到B級。
◆必要時，可將進入和離開潔淨區的更衣間分開設置。如果製藥企業對於無菌更衣進出通道和離開通道分開，就應該考慮潔淨服的發放通道和使用後潔淨服的收回方式。在這種情況下，進入A/B級區域的潔淨服隻能使用一次，不可使用。
◆一般情況下，洗手設施隻能安裝在更衣的第一階段。
◆建議更衣通道按照性別分開設置。盡管有些企業可能進入A/B級區的員工都是同一性別，但是鑒於外部官方檢查人員、臨時進入的維修人員和驗證有可能有不同性別人員，還是按照性別分開設置比較好。
基於上麵的原則，建議製藥對於進入A/B級區域的人員更衣通道按照如下流程圖設計。
4.3 人員培訓工作和考核
因為進入無菌製藥車間A/B級區域的人員更衣程序很複雜，因此，人員更衣培訓也是確保更衣程序驗證成功的一個基礎。製藥公司應該製定具體、詳細、明確的書麵更衣規程，培訓相關人員（包含無菌操作崗位人員、QA監控人員、QC取樣人員、維修人員和相關主管人員）。為了取得良好的培訓效果，製藥公司可以采取多種靈活方式進行培訓，例如：真人演示、學員演練、放更衣錄像、集中學習等方式。總之，紮實有效的更衣培訓是更衣程序成功驗證的基礎。
5 無菌生產潔淨區更衣程序的驗證要點
基於上麵的論述，進入無菌製藥車間A/B級區域人員的更衣程序，是避免汙染，控製風險的一個關鍵環節。為了確保更衣程序的正確性和持續有效性，要對無菌車間更衣程序進行驗證。驗證要點如下[8]。
5.1 人員培訓工作要求
對於需要進入A/B級區域工作的人員，需要接受的培訓內容如下：
——無菌工藝，例如：無菌灌裝和管道連接和拆卸；
——潔淨室行為規範；
——微生物學基礎知識；
——衛生學基礎知識（清潔、消毒和滅菌概念等）
——更衣程序，包括更衣程序的全部細節；
——警戒限度和行動限度的含義。
5.2 更衣程序驗證過程
當相關工作人員參加培訓並考核合格以後，才可以實際執行更衣程序，並由高級主管監督；更衣過程中並由環境監控人員取樣測試。為了使目視監控規範化，要製定一個目視檢查的評分表。在評分表上，應該給每種行為分別打分，並預先確定合格標準。另外，評分標準中也可以對某個環節給予額外關注，例如：要求員工必須在緩衝間環節必須得到一個最低分數，才可以算通過。然而，這個最低分應該確保更衣人員不會攜帶嚴重汙染風險進入潔淨區。
為了完成首次人員更衣驗證工作，必須連續進行至少3次成功的更衣程序。對於每次更衣活動，都需要在要求監控的人體部位進行微生物取樣並培養、測試。
取樣部位應該包括 ：頭罩前部、口罩、肩膀部位、前胸/腹部、前臂、手套、腰部。
如果認為其他部位，也對無菌操作有影響，可以考慮加入。
5.3 工作人員個人隱私
考慮到保護員工個人隱私，隻對進入無菌關鍵區域人員進行檢查，例如：進入無菌生產區域的人員。然而，建議公司和員工之前簽訂一份協議，確保既可以保護員工隱私，又可以嚴格執行人員更衣程序確認。在驗證過程中，建議測試人員由2人負責，既可以確保監控程序得到執行，也可以避免侵犯個人隱私的情況發生。
5.4 更衣程序驗證工作的延伸
通過首輪連續3次成功更衣程序驗證的員工，可以獲得授權在B級區域工作。因為這個區域不涉及培養基模擬灌裝操作的問題，因此，允許通過無菌更衣程序確認但是沒有參加培養基模擬灌裝試驗的人員在這個區域工作，是可以接受。當一個員工要進入A級區幹預無菌灌裝線操作時，必須接受A級區域相關的人員確認程序。目前，國際製藥行業公認的評價方法就是培養基模擬灌裝操作。
培養基模擬灌裝操作的成功進行，意味著：
——在A級區域，沒有和環境控製相關的偏差發生；
——沒有和潔淨室更衣相關的測試偏差發生；
——以目視的方式，成功監控和評價了無菌操作的行為是符合要求的。
5.5 更衣程序驗證的再驗證
根據FDA指南，人員確認至少每年進行一次。進入A/B級區域的人員，如果不是執行生產操作，而是執行維護和驗證的工作人員，可以豁免進行更衣程序確認，例如：工程部人員和驗證人員。但是這些豁免規定應該以書麵規程確定下來。這樣的豁免必須基於這樣的監控方式：一個通過驗證的人員陪伴並監控沒有接受更衣驗證的人員。這種情況也適用於外來官方檢查人員進入無菌車間的情況。
關於人員日常監控，FDA也列出了需要關注的問題：
——在日常人員監控數據中，發現有惡化的可疑趨勢時；
——一個員工很長時間沒有進入A/B級區域，再次進入之前。
對於上述2種情況，再次確認不僅僅包括更衣驗證，還應該進行再次培訓和考核。如果某個員工沒有通過首次驗證，或者在再驗證過程中，也沒有通過，應該采取措施進行處理。
6 小結
綜上所述，無菌生產潔淨區人員更衣程序的驗證，是確保無菌藥品質量，保證生產成功順利進行的關鍵問題。製藥企業要想成功執行此項目的驗證，必須從硬件設計、人員培訓、更衣流程設計、驗證和日常監控方麵，仔細考慮和設計，才能取得成功。